Karl V. und die Entstehung der „Erbfeindschaft“ mit Frankreich
Karl vereinte in seiner Person mehrere Kronen und noch mehr Ansprüche, die als Fundament für seinen Versuch dienten, eine dynastische Universalmonarchie mit habsburgischer Hegemonie über Europa zu begründen. Sein erbittertster Gegner waren Frankreich und sein König Franz I.
Frankreich sah sich eingekesselt: Im Süden lag das iberische Kerngebiet der aufsteigenden Großmacht Spanien. Im Norden und Osten entlang der Grenze Frankreichs zum Heiligen Römischen Reich fand sich die bunte Agglomeration von Territorien, die als burgundisches Erbe unter die Herrschaft Habsburgs gelangt waren.
Nachdem die Herzöge von Burgund, die ja einer Nebenlinie der Valois entstammten, nach dem Tod von Karl dem Kühnen 1477 in männlicher Linie ausgestorben waren, zog Frankreich, regiert vom Haus Valois, jene burgundischen Gebiete ein, die als Lehen unter der Herrschaft der französischen Krone gestanden waren.
Frankreich festigte seine Position auch in Italien und konnte Mailand unter seine Kontrolle bringen. König Franz I. meldete zudem Ansprüche auf Territorien in Süditalien an, die seit dem Ende des 15. Jahrhunderts zunächst Teil der Krone Aragons und später Gesamtspaniens geworden waren.
Karl wiederum leitete als Erbe der Krone Aragons Ansprüche auf Teile Südfrankreichs ab. Auch beanspruchte er in Konkurrenz zu Franz I. ebenfalls Mailand, wie überhaupt in antiker und mittelalterlicher Tradition die Herrschaft über Italien als Schlüssel für eine Vormachtstellung in Europa gesehen wurde, für die sich beide Monarchen prädestiniert sahen.
Der Konflikt mündete in einen Krieg, dessen Schauplätze Italien und Frankreich waren. Während Karl in Frankreich keine großen Erfolge erzielen konnte, errang seine Armee in Italien einige Siege. In der Schlacht bei Pavia 1525 geriet sogar der französische König Franz I. in spanische Gefangenschaft. Franz wurde 1526 zum Madrider Frieden gezwungen, worin er auf seine Ansprüche auf Burgund, Neapel und Mailand verzichtete. Nach seiner Freilassung widerrief Franz umgehend die erzwungene Unterwerfung. Die Situation beruhigte sich erst durch den neuerlichen Frieden von Cambrai 1529, nach dem Frankreich die altburgundischen Gebiete behielt, aber auf Ansprüche auf die italienischen Territorien verzichtete.
Unterdessen eskalierte die Situation in Italien. Die kaiserlichen Truppen zogen führerlos durch Italien, und 1527 kam es zur Plünderung Roms durch deutsche Söldner („Sacco di Roma“). Diese Entgleisung war von Karl nicht angeordnet gewesen, und er distanzierte sich davon. Dennoch erwuchsen ihm daraus politische Vorteile, denn der Papst wurde als Gegner Karls entmachtet, der somit seine Dominanz in Italien bewiesen hatte.
Der Triumph Karls wurde 1530 durch seine Krönung zum Kaiser durch den Papst in Bologna bestätigt. Nachdem Mailand 1535 unter habsburgische Herrschaft gelangt war, und Karls Truppen einen Sieg gegen die Osmanen bei der Belagerung von Tunis errungen hatten, sah sich Karl am Höhepunkt seiner Macht.